Die genauen Ursachen bzw. Entstehungsbedingungen des Prämenstruellen Syndroms und der Prämenstruell Dysphorischen Störung sind zum grössten Teil unbannt. Die gegenwärtige Fachmeinung geht von einer normalen Ovarfunktion (und nicht etwa hormonellen Ungleichgewicht) als cyclischen Trigger für die bei diesen Syndrom zu beobachtenden biochemischen Reaktionen im Zentralen Nervensystem und anderen Zielorganen aus.

Dabei scheint besonders der Botenstoff Serotonin eine wichtige Rolle in der Entstehung zu spielen. Das serotonerge System hat enge Verbindungen zu den Hormonen des Fortpflanzungssystems. Frauen mit PMDD scheinen besonders sensibel (biochemisch und auf der Verhaltensebene) auf biologische Veränderungen im Serotoninsystem zu reagieren.