En depression kan ha många markant fysiska inslag. Flera av symptomen liknar symptom man kan se vid sjukdomar som man vet har en identifierbar fysisk orsak. Dessa kan till exempel vara smärta och värk, viktförlust, förstoppning, trötthet, aptitförlust och andra. Det kan därför vara svårt för både patienter och läkare att veta säkert om ett fysiskt symptom visar på en depression eller på något helt annat som kräver en annan typ av behandling. Dessutom, eftersom det ibland inte är accepterat att vara psykiskt sjuk, används ofta fysiska symptom som ersättning för psykiska, särskilt de lite lättare humörsvariationerna. Många kulturer uttrycker humörsförändringar i konkreta kroppsliga termer, exempelvis med smärtbeskrivningar. Många patienter känner det som att läkare är utbildade att ta hand om endast kroppsliga besvär och presenterar därför just sådana symptom för läkaren. Det är känt att vanliga fysiska besvär kan ha en psykisk orsak. Till exempel huvudvärk kan förvärras av ökad muskulär spänning i nack- och hjässmuskulatur, vilket är en fysisk komponent i ett ångesttillstånd. Allvarliga depressioner innebär inte endast mycket fysiska symptom som långsamhet eller förstoppning, utan även oron över det fysiska tillståndet kan öka hos patienterna tills de föreställer sig att de är sjuka när de inte är det. Ibland går det så långt som till vanföreställningar. Allt eftersom depressionen blir värre kan patienten gå från att lida av spänningshuvudvärk, till att oroa sig över att samma symptom kan komma av en hjärntumör, till att vara övertygad om att Gud vill straffa tidigare synder genom att förstöra patientens hjärna.