Psykotisk depression är den allvarligaste formen av depression och dessa patienter svarar dåligt på enbart anti-depressiva medel. Två typer av behandling är effektiva: kombinerat bruk av anti-depressiva och anti-psykotiska medel och elchocksterapi.

Att kombinera vissa av de nyare anti-depressiva medlen (som SSRI-preparat som hämmar serotoninupptagningen) med anti-psykotiska kan dock höja koncentrationen av båda medicinerna, så det krävs övervakning.

Elchocksterapi utförs endast på sjukhus, vilket gör att de flesta patienter får ligga inne medan de behandlas. Det är bara effektivt på deprimerade patienter, som antingen är utmärkande psykomotoriskt underutvecklade eller bara verkar så. För patienten innebär behandlingen nedsövning två gånger i veckan under två eller tre veckor och man upplever en lätt förvirring i ungefär en timme efter varje gång.