Detta är en allvarligare typ av depression som psykiatrer ofta ser, även om den är ganska ovanlig inom det allmänmedicinska området i stort. Den har flera gemensamma drag med de psykiatriska störningar som traditionellt ses som allvarliga.

Patienten kan utveckla föreställningar om sig själv och världen, som är uppenbart falska i sin bisarrhet. En typisk svårt deprimerad person kan bli övertygad om att han/hon är skyldig till skamfulla gärningar eller brott som de omöjligtvis kan vara skyldiga till, såsom krig eller naturkatastrofer. De kan få för sig att de lider av en dödlig sjukdom och kan tolka andra depressiva symptom, som viktförlust eller förstoppning, som bevis för detta.

De kan känna att andra ser dem som värdelösa och tycker att de förtjänar sitt lidande som ett straff. I samband med denna föreställning kan dessa patienter höra röster som hånskrattar, förolämpar eller hotar dem, eller till och med lockar dem att ta livet av sig, eller så kan de se förskräckliga hallucinerade uppenbarelser av till exempel djävulen.

Psykotiska personer har ingen sjukdomsinsikt. Eftersom de ligger i riskzonen för att utveckla självförnekande beteende som alkoholism eller ätstörningar, misslyckas att ta hand om sin hygien eller som i vissa allvarligare fall ta livet av sig, kan det dock krävas sjukhusvård. Psykotisk depression är en allvarligt försvagande och potentiellt livshotande sjukdom och tillfrisknandet är ofta försenat och ofullständigt.