Den vanliga behandlingen av lätt, medelsvår och svår depression samt av den depressiva fasen av bipolär störning (manodepression) ser i allmänhet likadan ut. Det stora beslutet är att avgöra vilket av medicin eller samtalsterapi som är att föredra. Undersökningar har visat att de flesta patienter i primärvården hellre skulle gå i samtalsterapi än använda medicin, men bevis på effektivitet är begränsat till endast vissa former av psykoterapi.

För lätt till medelsvår depression anses kognitiv beteendeterapi och anti-depressiva medel vara lika effektiva. För svårare former av depression är anti-depressiva medel mer effektiva. Vid lättare depression behöver inte patienternas reaktion på anti-depressiva vara bättre än placebo.

Anti-depressiva medel kan förbättra eller helt ta bort depressionssymptom. Flera medicineringsmöjligheter finns tillgängliga, beroende på patientens ålder och medicinska toleransnivå. Det finns inget bevis för att en medicin fungerar bättre än någon annan, men biverkningar av olika mediciner skiljer sig dock åt. Den som inte kan tolerera en viss medicin på grund av biverkningar, kanske kan acceptera en annan medicin.