Gli effetti secondari dei TCA possono variare abbastanza fra questi farmaci, ma la maggior parte di questi, tende comunque a diminuire di intensità con il proseguire della terapia. Ovvero, il massimo degli effetti collaterali si avrà nei primi giorni di assunzione del farmaco, ma poi questi tendono a sparire. Gli effetti secondari includono:

• Alterazioni della motilità dello stomaco ed altri problemi, quale costipazione.
• Bocca asciutta, visione confusa e sopore.
• Pressione sanguigna abbassata.
• Aumento del peso.
• Tremiti e sudorazioni.
• Difficoltà ad urinate (ritenzione urinaria).
• Perdita di desiderio o diminuzione della performance sessuale.
• Confusione o delirio (possibile negli adulti più anziani).

Gli effetti secondari più importanti includono i problemi cardiaci, che però si verificano di solito in pazienti già affetti da malattie cardiovascolari. Se assunti in dose eccessiva, i TCA possono essere mortali.