Grundsätzlich kann man tricylische Antidepressiva mit den meisten anderen Medikamenten gut kombinieren. Allerdings sollte man seinen Arzt und auch Apotheker immer über die weitere Einnahme von anderen Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln oder speziellen Diäten informieren.
Da Doxepin eher müde machen kann, gilt besonders bei weiteren Medikamenten mit einem entsprechenden sedierenden Effekt, eine besondere Vorsicht.
Nicht kombinieren sollte man in aller Regel Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer SSRI mit tricylischen Antidepressiva wie Doxepin. Auch bei Carbamazepin (bei Epilepsie oder auch in der Schmerztherapie eingeetzt) rät man zu Vorsicht. Einige selten eingesetzte Medikamente darf man nicht mit Doxepin kombinieren. Hierzu gehören die sog. irreversiblen MAO-Hemmer zur Behandlung von Depressionen. Ausserdem kann bei einigen Medikamenten die Wirkung herabgesetzt sein. Da es sich dabei um sehr seltene Medikamente handelt (Clonidin als früher eingesetztes Blutdruckmedikament) spielt dies eigentlich keine Rolle.
Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen bei höherer Dosierung bzw. in der Kombinationsbehandlung ist man bei Antiarryhthmika , aber auch Neuroleptika (Phenothiazine) besonders vorsichtig.