Je nach spezieller Substanz können sich die unerwünschten Wirkungen (Nebenwirkungen) der tricylischen Antidepressiva unterschieden. Sie nehmen generell zu meist nach einer gewissen Einnahmedauer ab. Typische Nebenwirkungen sind etwa:

• Magen-Darm-Problemen (z.B. Verstopfung).
• Mundtrockenheit (trockener Mund bei verminderter Speichelbildung)
• Sehstörungen oder kurzzeitige Benommenheit.
• Niedriger Blutdruck.
• Gewichtszunahme.
• Zittern und Schwitzen.
• Behinderungen beim Wasserlassen (Harnverhalt).
• Verminderte sexuelle Lust oder sexuelle Störungen.
• Bei älteren Personen Verwirrtheitszustände.

Die wichtigste Nebenwirkung von tricylischen Antidepressiva beziehen sich aber auf das Herzen bei vorbestehenden Schädigungen (oder aber Kindern). Tricyclische Antidepressiva können Herzrhythmusstörungen fördern oder auslösen und sollten daher nur nach entsprechender Voruntersuchung (EKG) und regelmässigen Verlaufskontrolle eingesetzt werden.

Bei Einnahme einer zu hohen Dosis können erhebliche - potentiell tötliche - Vergiftungserscheinungen auftreten.