Questi farmaci devono essere iniziati alle dosi più basse e la dose dovrebbe essere aumentata gradualmente onde ridurre l'insorgenza e la severità degli effetti secondari. Le analisi del sangue sono necessarie per controllare la quantità del farmaco presente nel sangue. In quanto un eccessivo dosaggio di questo tipo di farmaci nel circolo sanguigno può essere pericoloso.

Gli antidepressivi triciclici (come tutti gli antidepressivi) non dovrebbero essere sospesi improvvisamente. In questi casi infatti, i pazienti possono soffrire degli effetti secondari da sospensione.

Quando si usano questi farmaci possono occorrere 4 - 8 settimane prima dell'inizio del loro effetto. Possono essere necessari tempi anche più lunghi nel caso di adulti più anziani. La desipramina, la nortriptylina ed il trazodone hanno i minori effetti secondari e possono quindi essere dati tranquillamente anche agli adulti più anziani. Tuttavia, questi farmaci non dovrebbero essere la scelta preferita per il trattamento della depressione negli adulti più anziani per via della severità degli effetti secondari.
Nei casi di pazienti con rischio suicidario, l'ospedalizzazione può essere necessaria fino a che il trattamento non cominci funzionare correttamente. Inoltre è possibile la morte da overdose di questi farmaci.

I TCA non dovrebbero essere mai usati unitamente con:

• Determinati farmaci del cuore come la digossina.
• Determinati farmaci antiepilettici come la fenitoina.