Masennuksella on monia hyvin fyysisiä piirteitä. Monet näistä oireista ja merkeistä ovat hyvin samanlaisia verrattuna fyysisten sairauksien oireisiin. Näitä oireita ovat erilaiset kivut, laihtuminen, ummetus, väsymys, Lisää väsymyksestä , ruokahalun menetys, seksuaalisen mielenkiinnon puute Lisää jne. Tämän takia voi olla vaikeaa, sekä potilaalle itselleen, että lääkärille, olla varma siitä, johtuuko tietty oire masennuksesta vai kenties jostain aivan muusta sairaudesta.

Joskus myös on helpompi oireilla fyysisten oireiden kautta, koska henkinen sairaus saatetaan kokea häpeällisenä. Monet kulttuurit ilmaisevat mielentiloja konkreettisina fyysisinä tiloina, kuten esimerkiksi kipuna. Monet potilaat kokevat, että lääkärit ovat oppineet reagoimaan ja kuuntelemaan vain fyysisiä oireita ja siksi potilaat keskittyvät ehkä alitajuisestikin kuvailemaan vain kehon muutoksia.

On yleisesti tunnettua, että fyysiset oireet voivat hyvinkin johtua psyykkisistä tekijöistä. Esimerkiksi pääkipu voi pahentua, jos henkilö jännittää niska- ja päälakilihaksia, mikä on hyvin tavallista ahdistuneessa mielentilassa. Vakavammissa masennuksen muodoissa henkilö ei vain koe fyysisiä oireita, kuten hitautta ja ummetusta, vaan hän voi huolestua omasta fyysisesta tilastaan jopa niin paljon, että kuvittelee itselleen useita sairauksia ja alkaa kehittelemään harhaluuloja.